LES CELLULES PRESENTATRICES D'ANTIGENES ( les CPA )

LES CELLULES PRESENTATRICES
D'ANTIGENES

• CPA ou cellules accessoires (histocompatibilité avec les cellules
  
  T) : Capture et présentation de l’Ag aux lymphocytes (Lc) T
  
• CPA professionnelles: phagocytes mononucléés, lymphocytes
  B, cellules dentritiques
  
• Autres CPA : cellule de Kupffer (foie), astrocytes (cerveau),
  cellules
  endothéliales, cellules épithéliales…
  
• CMH I ou II
  

I. Capture, internalisation et
apprêtement
de l’antigène, transport vers les MP

• Endocytose par diffusion à travers les membranes
  (pinocytose)
  ou par des récepteurs spécifiques.Phénomène qui
  a lieu pour les petites molécules: CR, FcR, récepteurs aux résidus
  Mannose
  
• Phagocytose (particules virales, bactéries, etc…).Activent
  
  +/- la CPAg
  

II. Expression CMH I et II, molécules
d’adhérence et molécules de co-stimulation

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Expression de cytokines (IL-12) et de
chimiokines


III. Les macrophages

• Dans la plupart des tissus
  
• Internalisation de protéines et de microorganismes (endocytose
  élevée)
  
• Expression variable de CMH II selon le tissus, l’espèce
  ------>
  réponses différentes
  
• Pinocytose, récepteurs spécifiques, récepteurs au
  complément, FcR, récepteurs " scavenger ", lectines
  
• IL1a et b, IL-6, IL-8, IL-12, chimiokines ------> rôle dans la
  
  réponse inflammatoire
  
• ICAM-1, B7-1 et B7-2 augmentent après internalisation
  

IV. Les lymphocytes B

• Endocytose du complexe Ac/Ag (au cours réponse secondaire)
  
• Présentation des fragments peptidiques/CMH II
  

LES CELLULES DENDRITIQUES




I - INTRODUCTION
1. Dualité fonctionnelle

• Induction et régulation des réponses immunes primaires et
  secondaires. Pont entre l’immunité innée et adaptative
  
• Rôle dans la tolérance (limitent les réactions d’auto-immunité)
  

2. Famille cellulaire hétérogène
d’origine hématopoïétique

• Hétérogénéité et forme de maturation
  distinctes
  
• Tissus lymphoïde et non-lymphoïde
  
• Moelle osseuse ------> sang ----> tissus
  

Chez la souris :

• DC lymphoïdes : CD8+, DEC-205high, Mac-1low, LFA-1high,
  CD11c+;
  DC thymus, 60% CD de la rate, plaque de Peyer
  
• DC myéloïdes : CD8-, DEC-205low, Mac-1high, LFA-1high
  CD8-, CD11c+; 40% CD de la rate
  
• DC intermédiaires :
  
  
  
  • Dans la peau :
    Cellules de Langerhans épidermiques et CD dermiques sont :
    CD8-, DEC-205high, Mac-1high, LFA-1-
    
  • Dans les ganglions :
    Caractéristiques CD lymphoïdes et CD8int, LFA-1int
    
  
  </li>
  

3. Forme particulière (dendrites 10 m)
Stade immature (organes non-lymphoïdes) ------> stade mature (OL
II)

4. Très forte aptitude à stimuler
RI.

• MLR (mixed leucocyte reaction) (modèle rejet greffe)
  
• Mélange de leucocytes ind A + Lc T ind B ----> Prolifération
  des Lc T (cytokines, CTL)
  (donneur) (receveur)
  
• 1DC/100 à 3000 LcT
  

II - Origine
In vivo : Précurseurs moelle osseuse
(recrutement
favorisé par GM-CSF, facteurs de l’inflammation)
In vitro :

	TNF, GMCSF, IL-4
CD34+ (moelle, sang de cordon, sang)	------------------------------------------->	DC, LC

III - Induction des réponses immunes
1. DC immatures (DC non-lymphoïdes)

• Fonction de sentinelle (réseau ramifié)
  
• Peau, épithélium (tractus respiratoire, intestinal (lamina
  propria), urogénital)
  
• Espace intersticielle des organes
  

a. CMH II

• Forte capacité de capture (nM # mM)
  
  
  
  • Phagocytose (capture de microorganismes, de particules),
    
  • Macropinocytose (fluides extracellulaires)
    
  • Endocytose (lectines dépendantes du calcium : ManR, DEC205,
    dectins, …) et FcR
    
  
  </li>
  
• Ciblage de l’Ag dans des compartiments accompagné de la perte
  des capacités de capture
  
  
  
  • Endolysosome (compartiment acides)
    
  • Compartiments très riches en CMH classe II (MIICs)
    
  
  </li>
  
• Transport vers MP
  

b. CMH I



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c. CD1

• Présentation de peptides hydrophobes, glycolipides et
  phospholipides
  aux cellules T NK
  
• Rôle dans l’immunité innée
  

2) Etat intermédiaire (maturation et
migration)

• De l’organe non-lymphoïde vers OL II (activation Lc T)
  
• Activation par différents signaux "danger signals"
  
• Migration induite par le TNFa et IL-1b (via canaux afférents,
  sauf
  DC intersticielle (sg vers rate)) ou par certains produits
  microbiens (LPS,
  CpG),
  
• Migration contrôlée par l’IL-10
  
• Ag (allergène), pathogène
  
• Activation de la voie NF-kB via TNFR et/ou TNFR asociés (TRAF:
  TNF
  Receptor Associated Factors) -(CD40, TRANCE/RANK)
  
• Changements morphologiques, phénotypiques et fonctionelles
  profonds
  
• "processing stage" ----> "costimulatory stage"
  
• Complexe CMH-peptide exporté à la surface
  

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3. DC lymphoïdes (dans OL II)

• Rate, ganglions drainants, plaques de peyer
  
• Importance des chimiokines synthétisées par les DC
  
• Attraction des LcT et B
  
• Maintien de la viabilité des LcT recirculants
  

Populations phénotypiquement différentes :

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• Zone T : CD interdigitantes (pulpe blanche)
  
• Zone B :
  
  
  
  • CD folliculaires (CD11c-) : présentation des Ag natives aux
    cellules B)
    
  • CD CD11c+ (présentation peptides-CMH aux cellules T
    auxiliaires)
    
  
  </li>
  
• Si LcT spécifiques rencontrés : expansion clonale
  
• Dialogue bidirectionnel entre la DC et le LcT puis apoptose
  (Fas/FasL)
  
• Molécules d’adhérence (CD40/CD40L ) -->Activation
  de l’expression des molécules de co-stimulation (CD80, CD86)
  
• IL-12: rôle dans immunité innée (NK cells) et acquise
  (Lc B et T)
  

CD folliculaires (CDF)

• Présence dans les centres germinatifs des ganglions (zone Lc B
  activés)
  
• Assure la viabilité, la croissance et la différentiation des
  LcB activés
  
• Origine non-hématopoïétique, CD45-, FcR+, récepteur
  complément+
  
• Capture et présentation du complexe Ag/AC
  
• Rôle réponse humorale et changement de l’isotypie
  

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IV - Orientation des réponses immunes

• Population de CD impliquées (CD8+, CD8-)
  
• Nature de l’antigène (conditionne le type de capture)
  
• Nature de l’agent infectieux (+/- inflammatoires, intra ou
  extracellulaire)
  
• Importance de l’environnement
  

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V - Tolérance centrale et périphérique

• Sélection négative des Lc T autoréactifs dans le thymus
  et les OLs
  
• Libération des cellules T ayant une faible affinité pour les
  peptides "du soi" (sclérose en plaques, diabète)
  

Dualité fonctionelle des DCs ? :
DC lymphoïdes résidentes dans les OLs ----->tolérance
DCs myéloïdes migrantes -----> réponse immune
Expression différente du FasL ?

VI – Place des CD dans la pathologie
et
utilisation des CD dans le domaine de
l’immunothérapie

Rôle clé dans le contrôle de l’immunité :

• transplantation
  
• allergie
  
• maladies auto-immunes
  
• cancer, infection
  
• immunodéficience
  
• vaccins
  

Virus :

• Véhicule de virus (cytomégalovirus, virus de Kaposi)
  
• Measles : DC multinucléée (syncytia) : fonctions amoindries
  
• HIV: réplication dans CD (réservoir, dissémination
  LcT)
  
• FDC: capture complexe Ac/virion
  

Tumeurs :

• DC infiltrante dans la tumeur (CD80 low, CD86 low)
  
• TGF, IL-10, VEGF : altère maturation et fonction DC
  
• Activité lytique décrite
  
• Immunothérapie anti-tumorale
  
• Virus, DNA, liposomes, cellules apoptotiques, peptides, lysat, …
  

Vaccinologie :

• Cibler la CD
  
  
  
  • T auxiliaires et cytotoxiques
    
  • Réponse mucosale ou systémique
    
  
  </li>
  
• Vaccin DNA contre les agents pathogènes
  
• Vaccin anti-allergène: induction d’une tolérance
  

Médicaments capables de contrôler la
migration,
la maturation, la présentation des Ag













LA CELLULE DE LANGERHANS

• Réseau de surveillance immunologique (épithélium de
  revêtement)
  
• Membre des CD- majeur CPAg de l‘épiderme et des épithéliums
  stratifiés des muqueuses
  
• Forte capacité de capture d’antigènes (agression chimiques,
  biologiques et cancéreuses)
  
• Origine hématopoïétique
  
  
  
  • Arrivée épiderme par le sang( CLA+)
    
  • Ancrage aux kératinocytes (via E-cadherine)
    
  
  </li>
  
• Obtention à partir de progéniteurs hématopoïétiques
  (CD34+)
  
• CD1a ("MHC I like")
  
• Granules de Birbeck (" raquette de tennis ") dans le cytoplasme
  (compartiment d’endocytose), FcR
  
• Capture Ag voie épicutanée
  
• Activation
  
• Migration (E-cadhérine, molécules d’adhérence
  : interaction avec ECM et avec les parois des vaisseaux sanguins
  
• Présentation Ag (Classe I ou II) aux Lc T (zone paracorticale du
  ganglion ou dans la peau)
  
• Pendant leur migration, les LC deviennent CD8+et LFA-1+ (origine
  lymphoïde)
  

Pathologie
Hypersensibilité de contact (HSR) ou eczéma de contact allergique
:

• Nickel, médicaments, cosmétiques, …: couplage à
  des protéines du soi
  
• Phase de sensibilisation (cliniquement muette) : capture de
  l’agent
  allergisant et induction d’une RI
  
• Phase de révélation (ou élicitation) : coopération
  locale entre LC/LcT (lésion locale)
  

Véhicule ou réservoir d’agents pathogènes :

• Cheval de Troie du VIH (via CD4 et CCR5) : intégration et
  production
  virale
  

Cancer :

• Absence de surveillance (mélanome malin, …)