Les Organes impliqués dans les réactions immunitaires

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Les Organes impliqués dans les réactions immunitaires

Message par Serratia le Lun 29 Mar - 12:25

Les lymphocytes présents dans l'organisme sont originaires d'un
compartiment
de cellules souches (CS) et vont ensuite se rendre dans des organes
différenciateurs
(od).

  • un od pour les LT : Thymus
  • un od pour les LB chez les oiseaux : Bourse de Fabricius


Ensuite les Lymphocytes vont aller dans des organes effecteurs (of)
:
rate , ggl lymphoïde. Chez les mammifères : les LB sont différenciés
directement dans la moelle osseuse.

I. Le compartiment des CS
Durant la 1ere partie de la vie embryonnaire les CS proviennent du
mésoblaste
extra-embryonnaire (îlot de Wolf) puis de l'ébauche hépatique.

  • A partir de la deuxième partie embryonnaire et tout le reste de la

    vie, c'est la moelle osseuse qui sera fonctionnelle.
  • Une injection de moelle osseuse suffit à reconstituer toutes les
    lignées sanguines et à repeupler les organes lymphoïdes
    d'un animal irradié.


1. la moelle osseuse
la moelle osseuse : c'est la moelle rouge : 2500g chez l'adulte
Chaque homme synthétise 10 milliards de GR et 5 milliards de GB et 10

milliards de plaquettes sanguines chaque jour durant la vie, 10 tonnes
de CS.
1 CS peut être à l'origine de milliers de Cellules immatures
les CS peuvent constituer une catégorie de cellules après greffe

2. les cellules souches
les CS sont rares : 1 cell /10000
Il existe différents types de C : LB mature etc...
Il est très difficile d'étudier la MO. Les CS restent dans un
état quiescent (sans se diviser) ce qui protège le patrimoine
génétique contre les accidents possibles pendant la division
cellulaire.
Le TGFb bloque l'activation des Cellules : des oligonucléotides
antisens
qui bloquent la synthèse de ce TGFb : donc division.

3. Hétérogénéité

Si on utilise des receveurs irradiés/destruction du SI dans lesquels
on injecte des CS. Elles vont s'établir dans la rate et former des
nodules
hématopoïétique (CFUS : spleen).
Chaque nodule correspond à la prolifération d'une CS
Après 8j, cette 1ère génération va régresser
et être remplacée par une 2ème génération
Utilisation d'AC et de la cytométrie de flux pour voir les 2
populations
:

  • 1ère prise de la greffe
  • 2ème pendant les divisions

Remarque : la MO n'est pas seulement un centre de
différenciation.
C'est aussi un centre de synthèse des Ac par les LB.
Un autre organe peut donner des CS : le cordon ombilical. Il possède
une population de cellules multipotentes (plus faciles à extraire). Le

sang dans le cordon a été utilisé pour des recherches fondamentales
pour des greffes. Il y a des cellules souches dans le sang
périphérique
(1/10000).
Caractérisation par le marqueur membranaire CD34+. Ces cellules
peuvent
être stimulées par le G. CSF (granulocyte colony stimulating factor)
et le GM.CSF pour former une lignée hématopoïétique
: utilisation de greffes.

II. la lignée lymphoïde
1. Généralités sur les
lymphocytes

Ils sont présents dans le sang, la lymphe et les ggl lymphoïdes
2.E12 cellules/homme
le SI a une importance volumique comparable au foie ou au cerveau.
Leur rôle a été suspecté vers 1950 et mis en évidence
en 1962 par Miller

2. Déficience en LT
Chez la souris l'ablation du thymus à la naissance provoque un
déficit
immunitaire majeur. Souris nude : atrophie du thymusàdiminution du nombre
de LTàse traduit par des
anomalies de la réponse immunitaireà

tolérance accrue vis à vis de greffes.
Syndrome du Di George : diminution du thymus et des parathyroïdes.
Cela
est du à l'anomalie Xmo (Xmo22) qui provoque une atrophie de la 3ème
et 4éme poches bronchiales (peut être due à une carence
en zinc dans l'alimentation).àces
individus manquent de LT. Certains
gènes thymo-dépendants sont dépourvus de cellules.

3. Déficience en LB
- Chez les oiseaux, la bourse de Fabricius (proche du TD) si elle est
retirée
àdiminution des LB et AC
- Chez les mammifères : Bone marrow (MO) : si ablation les LB se
différencie
au sein de la MO. (maladie de Brutor, infection génétique liée
au sexe, atteint les organes mâles transmis par la femme : plus de LB
et AC).
Cas de déficience aiguë : lié en général à
des anomalies du gène qui code pour adénosines désaminases
(ADA). Des métabolites toxiques s'accumulent dans MO et thymus. Les L
ne synthétisent plus d'ADN et ne se différencient plus. Les enfants
atteints de cette déficience àSI
réduit : enfants bulles
(greffes de MO)
Thérapie : insertion du gène qui code pour ADA.

4. Les souris SCID

  • Déficit immunitaire combiné sévère
  • Crées par Moner en 1988
  • Ces souris sont dépourvues de cellules immunitaires
  • Elevage en condition aseptique
  • On peut faire des greffes de cellules immunitaires étrangères.
    On fait des chimères, assemblage souris-homme. Il y a une mutation
    somatique qui affecte le réarrangement génétique : pas
    de LB, LT et d'AC. Les NK ne sont pas atteintes
  • On peut développer chez ces souris un SI humain pour étudier
    des pathologies infectieuses
  • Etudes du développement de tumeur, des maladies auto-immunes
  • Dans certains cas les infections de cellules étrangères sont
    rejetées par la souris. Ce processus de rejet permet d'éclairer
    les moyens de défense des cellules étrangères. Ces cellules
    étrangères pendant la 1ère semaine se multiplient sur
    le péritoine, pendant la 3ème semaine les LT gagnent la rate,
    vers la 4ème, les organes lymphoïdes sont colonisésà
    Ig de caractéristiques humaines.


5. Caractéristiques cytophysiologiques


On distingue :

  • Les L qui ne sont pas très gros et n'ont pas un gros noyau et le
    cyto contient peu d'organite Cyto. Entre LB et LT : on use des Ac
    pour distinguer.
    On peut distinguer les grands des petits lymphocytes. 12 à 15% plus
    grands que les NK (10 µm).
  • Les lymphoblastes :
  • Les plasmocytes : ce sont des usines (LB transformés) et vont
    fabriquer
    des Ac


6 .Durée de vie des lymphocytes


En autoradiographie grâce à la thymidine 3H en microscopie
électronique
Il y a des lymphocytes à vie courte (4 à 5 j) dans la MO, dans
le thymus, dans la rate et dans les ggl lymphoïdes. Il y a des
lymphocytes
à vie longue (semaines, mois). Ils sont présents dans le sang
et le canal thoracique (surveillance des G en circulation).

7. Transformation
Les lymphocytes quiescents peuvent être activés en lymphoblastes
par des Ag spécifiques.

  • Par des facteurs activants (lectines)
  • Par des Ac dirigés contre les lymphocytes
  • Con A, PHAàLT
  • PokewedàLB et LT
  • LPS de bactàLB

III. les organes différenciateurs


Organes lymphoïdes centraux ou primaires induisent la différenciation

et le développement des cellules lymphoïdes.

  • Au contact du réticulum de ces organes, les lymphocytes
    reconnaissent
    les caractères de l'organisme aux quels ils appartiennent.à
    les Ag du CMH.
  • Dans ces organes, les lymphocytes acquièrent les mécanismes
    de reconnaissance (Récepteur) pour les Ag ;
  • Ces organes différenciateurs sont à l'écart.
  • La prolifération des lymphocytes y est indépendante de stimulation

    antigénique
  • Od fonctionne a sens unique : un fil de différenciation, un organe

    ne revient jamais dans le système de différenciation.

Principal Od : Thymus

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1. Origine des cellules du thymus
Les thymocytes sont d'origine exogène, ils proviennent des CS et
migrent
vers le thymus. Dans l'ensemble, le thymus est vide puis colonisé par
des cellules issues d'autres compartiments.

  • Jusqu'au 10 J, le thymus est épithélial (vide).
  • Au 11 J colonisation par des cellules du sac vitellin
  • Au 12 J colonisation par les cellules du foie fœtal ensuite
    colonisation
    par des cellules de la MOà souris

Chez l'homme, même chose, le calendrier est différent
2. Structure

  • Dérivé pharyngien (3ème -4ème poche pharyngienne
    endoderme).
  • 100 g chez l'homme, 2 lobes divisés en de nombreux lobules
  • Il n'exporte pas de lymphocytes différenciés avant la naissance
  • Le thymus régresse rapidement avec l'âge (1er signe de
    sénescence)

    • Il ne régresse jamais complètement.
    • L 'épithélium de l'adulte peut redevenir actif (en cas
      d'un vide catastrophique en LT : radiation)
    </li>

Le thymus se situe à proximité de la région cardiaque.
Le canal thoracique draine les voies lymphatiques chez l'homme .
Les thymocytes
immatures ont peu de marqueurs membranaires. Ils sont nombreux,
85% de la
population du thymus(sensibles aux corticoïdes).

Ils s'associent aux cellules de l 'épithélium thymique (cellule
nurse). Une cellule peut être associée à 200 thymocytes.
90 à 95% des thymocytes meurent sur place. Au niveau de la zone
médullaire
(15%), il y a les thymocytes matures qui vont partir vers les organes
effecteurs.
Le thymus régresse naturellement à partir de la puberté.
La thymectomie affecte peu le stock de thymocytes (rate, ggl lymp)
Des cellules souches peuvent se différencier en dehors du thymus en
présence d'hormone.

3.La sélection thymique

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elle s'opère en 2 étapes (SCHEMA
RECAPITULATIF)

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a.Dans le cortex extérieur (cellules nurses)

: sélection positive
Les cellules épithéliales expriment le CMH I et II. Les lymphocytes
reconnaissent le CMH II

  • Si la reconnaissance est convenable : LT par son R reconnaît bien

    les molécules du CMH IIà continue sa migration vers la zone
    la plus interne
  • Si la reconnaissance est mauvaise : LT condamné, il entre en
    apoptose
    . on a une sélection positive

b.Dans le cortex interne : sélection

négative

les cellules internes par le CMH I vont présenter des molécules
antigéniques qui existent dans l'individu (constituants normaux). Ce
sont les molécules du soi : tolérogènes
LT va reconnaître par son R ces Ag : 2 situations
<blockquote>
àreconnu : LT
condamné
par apoptose
ànon reconnu : donne

naissance à un thymocyte mature (sélection négative).
</blockquote>
Les cellules épithéliales présentent des cellules de l'organisme.
Si le LT possède des R qui reconnaissent ces AG, alors, une fois
mature,
il sera actif et va détruire les cellules qui portent l'AG :
dangereux,
car il reconnaît les molécules du soi. Le thymus va détruire
les cellules qui reconnaissent les Ag du soi. C'est à ce niveau que
vont
être testés les Ag provenant d'une greffe néonatale.

4. Apoptose
Mort cellulaire programmée.
Au niveau du thymus tout se passe comme si une stimulation incomplète

s'opère provoquant la stimulation les gènes d'apoptose (Apo 1/fas).
La cellule meurt.
Si la sélection est convenable, les gènes de contrôle de
l'apoptose seront stimulés (bcl2)àvie
Ceci explique les 95% de dégénérescence cellulaire

5. Facteurs thymiques.
Ils sont secrétés par les cellules épithéliales
: ils agissent sur la conversion et la différenciation.
Modèle : souris qui subit une restauration partielle in vitro
du SI.
On réalise des extraits de thymusà isolement de facteurs. On
étudie la différenciation des cellules T : étude de l'apparition
des marqueurs membranaires : CD.

  • Thymosine : elle accroît la réponse des taux mitogènes.
    division
  • Thymuline
  • Facteur thymique humoral
  • Thymopoïétine : même caractéristique. Action en
    synergie.


IV. Modalité d'activation des LT
Le point de départ de la reconnaissance de l'Ag par les chaînes
a et b du TcR.
On observe alors une séquence de réactions qu'on peut diviser
en événements précoces qui ont lieu dans l'immunité
du contact de l'Ag, puis des événements tardifs.

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1. Evènements précoces.
Il y a activation par phosphorylation des protéines kinases (p56)
comportant
des domaines. P56 est activée, elle phosphoryle la chaîne e, il
y a ensuite activation de la ZAP70 et la PLC g1. la molécule CD45 a un

rôle important. C'est une phospho tyrosine kinase constituée de
2 parties (extra et intra-membranaire).
Cette molécule régule p56 et P59 au départ des événements
précoces.

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2. Evènements tardifs.
La PLC g1 est activée et provoque l'hydrolyse d'un PIP2 se scindant
en DAG + IP3. L'IP3 va activer des ions ca++ qui vont permettre
l'activation
de la calcineurine qui agit sur un élément HFAT qui contrôle
l'activité du promoteur du gène qui code l'IL2.
On alors les processus de transcription.
Des éléments inhibiteurs inhibent la voie du Ca++, inhibiteur
de la calcineurine : FK506 et la cyclosporine A. La cyclosporine A est
très
utilisée car elle augmente la tolérance aux greffes : elle est
immunodépressive, de plus elle s'utilise dans le traitement des
maladies
auto-immunes.

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3. Les molécules CD
Récepteurs d'adhérence cellulaire ayant une double terminologie.
Terminologie appliquée à la souris et à l'homme :

Souris


Thy1


lyt 1+2-3-


lyt1-2+3+


Homme


CD3


CD4


CD8



Il existe une relation entre LT et CPA : R aux molécules d
'adhérences
CD2, CD5 CD43 et ICAM
a. CD2 :
Lors de la différenciation thymique. Elle apparaît précocement
au niveau des thymocytes immatures et persiste jusqu'à l'exportation.
CD2 est exprimé précocement sur les LT ainsi que sur les NK.
Les ligands du CD2 sont les CD58 et CD59 (UFA3).
Les molécules CD58 et CD59 sont présentes sur toutes les cellules
spécialisées dans la présentation des Ag.
Initalement CD2 était connue comme une molécule d'agglutination.
La liaison CD2/CD58 induit la production d'IL par les CPA. La
molécule
du CD2 au niveau des LT provoque une augmentation de ca++
intracytoplasmique
et favorise l'hydrolyse des phospho inositols.

b. Les molécules liées aux R : molécules
du TcR (ou associées à sa formation) :
CD3, CD4 et CD8
CD3 : cette molécule est présentée par g d et e. la partie
du R impliquée dans la transduction du signal.
CD4 : au stade précoce de la différenciation des thymocytes.
Les molécules CD4 et CD8 ne sont pas exprimées. Ensuite on a un
stade de double expression des CD4 et CD8.
Dans un 1er temps, on observe la ségrégation des catégories.
Les LT seront CD4 ou CD8

  • zone ext du cortex est ni CD4, ni CD8
  • zone int du cortex est CD4 et CD8
  • zone médullaire : cellules T4 (auxiliaire , helper) ou T8
    (cytotoxiques)

On a un stade ou un grand nombre de marqueurs CD4 et CD8 sur le même
LT. Ensuite certains gardent les marqueurs soit CD4, soit CD8 puis
passent dans
le sang.
CD4 est présenté par une seule chaîne reconnue par
gp120 du HIV.
CD4 : chaîne unique qui présente une catégorie commune
avec les Ig.
Ce sont les L qui reconnaissent les Ag quand présentés par CMH
II
CD8 : ils sont représentés par leur reconnaissance d'Ag
présents par le CMH1. Les CD8 sont - reconnus que les CD8. Et on
trouve
3 populations.
CD8 + 2ème marqueur : CD8 CD28 : 50 à 60£ des LT
CD8 circulants . ce sont des cellules cytotoxiques
CD8 portant CD11 : cellules cytotoxiques reconnaissant des Ag
non présentés
par le CMH. Ils sont en relation avec le R gs
CD8 portant CD57 : 5% des cellules. Cellules suppressives
bloquant les
processus immunes. Action sur les NK.
CD 45 : glycoprotéines abondantes sur beaucoup de cellules
hématopoïétiques.
Elle intervient dans la régulation des processus de transduction lors
de la rencontre du R et l'Ag. On ignore si ces molécules CD45
contiennent
un ligand activateur. CD45 sont impliquées dans le passage de l'état
naïf des L à la forme de cellules mémoires. Chez L B on a
une molécule analogue à CD 45 : CD22

c. Molécules impliquées dans le signal
d'activation :

CD28 : des souris déficientes en CD28. Déficit immunitaire
grave. CD28 est une molécule pour un ligand porté par LB : molécule
B7.
Un Ac anti-B7 va bloquer la reconnaissance B7-CD28 et bloque
l'activation des
LT.

IV. Les lymphocytes B
Le site de production se trouve chez l'homme dans le foie fœtal, puis

la rate et enfin la moelle osseuse pendant la vie adulte. 5 à 15% des
lymphocytes en circulation dans le sang et la lymphe.

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1. Différenciation
Elle se fait dans la moelle osseuse et fait intervenir des
lymphocytes proB
qui vont subir une cascade de différenciation
Cell souchesàproBàpreBàB
immatureàB mature
Les cell proB sont en relation dans la moelle osseuse avec des
cellules stromales
qui sont équivalentes des cellules épithéliales du thymus.
Cellules ayant de profondes ramifications cytoplasmiques.
Association étroite entre ces ramifications du cytoplasme et les proB

et les preB.
Au niveau des proB, il y a réarrangement génétique du
chromosome qui code la chaîne lourde des Ig.
Au niveau des préB, les chaînes lourdes de type µ, il y
a un processus de sélection lymphocytaire qui se traduit par la
destruction
d'un grand nombre de cellules au stade preB.
Les cellules stromales synthétisent un facteur activateur, IL4.
Les cellules B auront une double sélection

  • ·Sélection positive par Il4
  • Il4 se fixe sur des récepteurs (Si on bloque les récepteurs,
    la production des 90%).
  • Sélection négative : les cellules B ont à la surface
    des Ac qui reconnaissent des éléments du soi portés par
    les cellules stromales. Ces lympho seront tués par apoptose.
  • Les cellules B immatures ont des chaînes H : IgM et IgD
    s'associent
    à la surface. Les IgD n'interviennent qu'à ce moment)
  • Ces LB deviennent matures et partent dans la circulation où ils
    rencontrent l'ag.

2. Rencontre avec Ag dans la
circulation

Activation. Il y a des commutations isotypiques
On arrive à la diversité des Ac. Certains LB se transforment
en plasmocytes (cellules qui donnent des Ac) et d'autres deviennent
des cellules
mémoires.

3. Les molécules CD
Moins nombreuses que sur les LT, moins connues. (découvertes plus
tardivement)
CD10 : proB, preB
Certaines apparaissent pendant l'activation
D'autres seront toujours présentes.
Elles constituent des molécules d'adhérence ou des récepteurs
au complément (CR1-CD35 ; CR2-CD21) ou facteurs de croissance qui vont

conditionner la stimulation des LB.Il existe des R aux lymphokines Rec
pour
Il1 et un Rec pour Il2 : CD23, CD25. La reconnaissance des Ag se fait
pour les
LB par des Ig de surface appelés IgS : capables de capter l'Ag/ ces
IgS
ont un rôle de R.
Quand Ag est fixé sur LBàactivation
du LB qui se divise. On
a une prolifération clonale. Certains LB donnent des LB mémoires
ayant un R initial. Plasmocytes qui synthétisent des AC spécifiques
qui reconnaissent l'Ag de la stimulation initiale.

4. Caractéristiques
Ils présentent sur leurs membranes des Ac fixés sur un récepteur
Fc.
Cela constitue les récepteurs de surface vis à vis de l'Ag à
Ig de surface .
Quand il y a rencontre avec l'Ag, activation, transformation en
plasmocytes,
synthèse d'Ac libérés dans la circulation ( qui reconnaissent
l'ag). Les LB vont exprimer fortement le CMH I et le CMH II. Les LB
peuvent
se comporter comme des CPA et présenter l'Ag aux LT.
Internalisation de l'ag pris en charge par endocytose, puis le
présente
aux LTh.

5. Ag thymodépendants et thymo
indépendants.

a. Ag thymo indépendants
Pour la souris, il présente un marqueur CD5+
Ces LB qui ont un marqueur, vont prendre en charge Ag Thymodépendants

caractérisés par un PM élevé et des séquences
d'ag répétitives (LPS) ; Ils sont captés par Ac de surface
des LB. Cette liaison permet le processus d'activation puis de
prolifération.
Ag thymodépendants
Ils sont CD5-.ces ag nécessitent une association LB-LT :processus de
coopération cellulaire.


VI. La circulation des lymphocytes

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Il y a des échanges constants entre le thymus, la MO, le sang, la
lymphe,
les ggl lymphoïdes (90%), la rate. Les lympho se répartissent dans
tous les compartiments : initiateurs, différentiateurs. Puis une
population
(5%) part dans le sang, on a aussi migration dans les ganglions
lymphoïdes
et la lymphe (70% des L). On a aussi des échanges en direction de la
rate (25% des L) et certains L vont aussi dans des tissus diverss
pendant la
réaction inflammatoire.
Les L sont continuellement dans un processus de circulation, cœur,
rate,
artère, qui irriguent la rate, ggl lymph puis les lymp repris par les
systèmes lymphoïdes, canaux lymphatiques qui ramènent la
lymphe au système veineux, c'est à dire au niveau du cœur.
1. Le retour des lymphocytes (homing)
Cette circulation des Lymp fait appel à la notion de homing
(s'attribue
aux retours dans les organes pendant la migration).
On a des migrations catégorielles de Lymph naïfs et de matures.
Les Lympho naïfs qui n'ont pas rencontré d'ag traversent
l'endothélium
des vaisseaux au niveau des ggl lymp.
Les L mémoires naissent des ggl lymph en reconnaissant l'Ag. Cette
reco
transforme le L naïf en L mémoire. Les L mémoires vont gagner
des tissus non lympho, mais atteints par une réponse inflammatoire qui

dépend du ggl lymp. Notion de HEV.
2. Transition vaisseauxàextérieur
Ils doivent traverser les barrières épithéliales des vaisseaux
(cela se fait dans des endroits spécialisés, HEV (high endothélial
venule). : zone de passage où les Lymph quittent le système sanguin
pour aller de la lymphe et gagner les organes lymphoïdes.

Les zones préférentielles font appel à des processus
de différenciation qui vont permettre la traversés des cellules
sanguines.
On a un phénomène d'adhésion grâce à des
molécules d'adhérence qui trouvent leur complémentarité
au niveau des cellules endothéliales (ICAM...). Ces molécules
vont ralentir les lymph et les fixer à la paroiàfacilite le passage.
Processus de homing, le L s arrête dans un endroit déterminé.
Les lymphocytes adhérent à la paroi vasculaire puis ils traversent
la paroi par diapédèse.
Le passage des L, en dehors du système vasculaire, est favorisé
par des réactions inflammatoires, différents facteurs vont stimuler
ce processus : Il, TNF, INF.

VII. Compartiments effecteurs (organes
lymphoïdes
périphériques).


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Les organes se développent plus tardivement que les compartiments
différenciateurs.
Ils atteignent leur plein développement après la stimulation
antigénique.
Leur activité suit les fluctuations ag de leur zone d'implantation
(inflammation
au brasàréaction des ggl du
bras).
Les organes lymphoïdes suivent les stimulations de l'ag de
l'environnement.

  • Compartiment systémique : Le libération dans le sang
    et dans la lymphe assure la production dans le milieu extérieur :
    Rate,
    ggl.
  • Compartiment muqueux : Muqueuse secrétoire (bronche)
    impliquée
    dans la production d'IgA secrétoire

1. La rate
Réservoir à hématies. Elle libère les GR en réserve
dans le sang si déficit respiratoire.
2 compartiments : pulpe blanche, pulpe rouge
Rate se transforme en sinus veineux : élément constitutif de
la pulpe rouge (lieu d'accumulation de beaucoup d'hématies). sinus
veineux
entouré de parenchyme splénique qui constitue le cordon de Bil
broth. Ce parenchyme est riche en macrophages et en plasmocytes.

  • Pulpe rouge : réservoir d'hématies. Chez les animaux
    bons plongeurs, pendant la plongée, la rate expulse des hématies
    : augmente l'O2.
  • Pulpe blanche : manchon qui entoure artérioles.
    Accumulation
    de lymphocytes.

Si ablation du thymus à la naissance ou si souris nude, la zone
thymodépendante
est vide.
Puis la zone folliculaire I et II, les derniers ont un centre
germinatif. Les
follicules sont constitués de LB en division et en prolifération.
Le système est complété par des cellules dendritiques (CPA)
ou macrophages.

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2. Notion de follicules
Centre germinatif a une structure complexe

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3 parties :

  • Centroblaste : zone sombre avec beaucoup de cellules en division
    (LB en
    division)
  • Zone claire : avec cellules dendritiques et macrophages. Les LB
    migrent
    de zone sombre à zone claire s'accolent à des cellules dendritiques.

    (Beaucoup de LB et leurs débris sont pris en charge par
    macrophages).
  • Zone apicale : zone de migration qui comprend des LB mémoires qui
    vont partir et de LB qui vont donner des plasmocytes qui partiront
    vers la
    zone rouge.

Le centre germinatif va se développer 7J après le contact antigénique

dans le cas d'une réponse I.
Mais pour une réponse II, il ne faut que 36h au lieu de 7j.
Au départ, on a uniquement des lymphoblastes en division (division
toutes
les 6h), au bout de 60h, le centre germinatif contient 10000 à 16000
lymphoblastes. Si la stimulation antigénique diminue, la taille des
follicules
régresse après 15j et après 3 semaines, les follicules
II ont disparu.
Les commutations isotypiques : IgMà IgE s'opèrent pendant les
nombreuses divisions du centroblaste. Elles sont très actives pendant
la réponse II.
Mutations somatiques : aléatoires : soit ces mutations vont augmenter

l'affinité ou la diminuer (des Ac pour l'Ag). Les LB vont tester
l'efficacité
de leur Rec sur des Ag présentés par les cellules dendritiques.
Ce sont des Ag du non soi.

  • si mauvaise reconnaissance : élimination du LB
  • si affinité suffisante : stimulation du gène de survie Bcl2
    et les LV continuent leur migration ou donnent des Lympho matures.

    • les plamocytes portent CD23
    • les Lympho matures portent CD45RO
    </li>

Les études expérimentales montrent que pendant la stimulation
antigénique, l'importance de la pulpe blanche augmente
considérablement.
Mais pendant une déplétion en LB (maladie de Brutone), les
follicules seront vidés de cellules.


3. Ggl lymphoïdes (compartiment
systèmique)


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Re: Les Organes impliqués dans les réactions immunitaires

Message par Serratia le Lun 29 Mar - 12:25

2 types d'irrigation (différent de la rate)

  • les ggl reçoivent une irrigation sanguine : artère et veine,
    cellule de la rate
  • les canaux lymph afférents qui traversent les ggl et qui repartent

    par des canaux lymph différents
  • zone du paracortex : thymodépendants, elle comprend des LT.
  • Follicules I et II : zone riche en LB
  • Zone HEV sur-capillaires : à ce niveau les L qui arrivent par
    système
    artériel vont pouvoir repartir par canal lymphatique afférent.

Compartiment muqueux
2 types de formation

  • · tissu lymphoïde diffus : on le rencontre au niveau de
    l'épithélium
    intestinal. On trouve des LB qui s'insèrent entre les Cell de
    l'épithélium.
  • · on trouve des plasmocytes (IgA) qui traversent l'épithélium
    pour couvrir la muqueuse.

àformation individualisée
en 3 types :
a. amygdale

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amygdale dans zone pharyngienne, structure en crypte où vont
s'accumuler
des aliments (R inflammatoire : fréquent chez les enfants).
b. appendice élis coecal :
organe lymp : inflammation (appendicite)

c. plaques de Peyer :
se trouvent dans l'intestin (dans iléon). Elles n'ont pas de capsules

et sont directement en contact avec intérieur de la lumière
intestinale.


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Il existe des zones thymodépendantes
Follicules I et II, sites de prolifération des LB
L'ensemble est recouvert par dôme épithélial, zone de capture
de l'ag.
Les LB situés dans les plaques de Peyer produisent des IgA.

VIII. La lignée myéloide
Comporte des granulocytes, macrophages et monocytes
1. les granulocytes
il existe 3 catégories : les neutrophiles, les éosinophiles
et les basophiles.

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a. Les neutrophiles

  • 95% des granulocytes
  • taille 12 à 15 µm
  • ils ont 2 types de granulations riches en principes actifs.

    • de type I ou aryophile : lysozymes, hydrolases acides,
      mycloperoxydases
    • de type II : lysozyme, grande affinité pour le fer (dont la
      lactotransferrine)

    </li>
  • ils sont spécialisés dans les mécanismes antibactériens
    et agissent de 2 façons

    • libèrent des substances actives (lysozymes, lactotransferrine)
    • phagocytose

    </li>


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b. éosinophiles :

  • 2 à 5% des granulocytes.
  • En Microscopie électronique, ils renferment des granules qui
    présentent
    des pseudo cristaux de formes allongées.
  • Ils comptent tous les éléments dont :

    • les peroxydases
    • les aryl sulfatases
    • les protéines cationiques

    </li>
  • tous ces éléments sont toxiques vis à vis notamment
    des parasites
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c. Les basophiles :

  • On parle de mastocytes dans les tissus
  • renferment - héparine, sérotonine, histamine, facteur
    d'activation
    des plaquettes : PAF
  • 0,2 à 0,5% des granulocytes : sont rares
  • rôles :

    • pathologique : processus d'hypersensibilités immédiate,
      réponses allergiques
    • normal : facilitation de la réponse immunitaire

    </li>
  • pendant l'allergie : sécrétion d'histamine par mastocytesà
    diapédèse
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d. catégories membranaires :

  • rec pour Fdc dont CSF
  • rec C3b : CR1
  • rec Fc des Ig
  • tous ont un rec pour IgG : baso + eosninophile ont aussi un Rec
    pour IgE
  • rec pour facteurs physio-tactiques et différents marqueurs (CD)
  • tous les éosinophiles portent le CD34.

e. Propriétés physiologiques :

  • Granulocytes : marginalisation et substance physio-tactiques
  • Processus de phagocytose que l'on reverra avec les macrophages
  • Physio-tactisme proche de celui des lympho : ce comportement
    intervient
    pendant l'inflammation, présence de bactéries qui libèrent
    des facteurs physio-tactiques qui exercent leur action au niveau des
    capillaires
    sanguins.
  • Les GB (leucocytes) en circulation vont subir une marginalisation
    c'est
    à dire qu'ils vont adhérer à la paroi, puis vont la traverser
    par diapédèse, puis vont vers le site de l'infection où
    ils exercent leur action.
  • Substances phyio-tactiques :

    • Chemokine (interviennent dans coopération cellulaire)
    • Endotoxine libérée par les bactéries
    • Peptides bactériens dont la formylméthionine (présente
      une forte attraction des leucocytes). Les leucocytes ont des R
      pour ces
      peptides et réagissent fortement.
    • Leucotriène : métabolites de l'acide arachidonique. Ils
      sont libérés par différentes cellules dont macrophages
      et les basophiles. Elles activent et attirent les baso, les
      macro et es
      neutrophiles. Les leucocytes arrivés sont activés et à
      leur tour, vont renforcer la réponse cell.
    • La marginalisation fait intervenir de nombreuses molécules
      dont
      les intégrines
    • Ces molécules sont nombreuses : les ICAM, les selectines.

    </li>


2. Les macrophages et les monocytes

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a. Origine
Les cellules souches dans la MO donnent les pré monocytes, qui
libérés
dans le sang donnent les monocytes qui en évoluant donnent les
macrophages
libres ou tissulaires (histiocytes).
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b. Macrophage tissulaire
On les trouve
dans le foie : cellules de küpfer (rôle important : barrière
phagocytaire) .
le sang : proche dans l'intestin, riche en déchets
les cellules stockent le fer, sous forme de ferritine
dans la rate et ggl lymph, on trouve les macrophages dont le rôle sert

à éliminer les cellules mortes.
dans les poumons, macro alvéolaires riches en lysozymes et liposomes
: piégent les petites particules issues de l'air inspiré. On peut
récupérer ces Macro alvéolaire par lavage bronchique.



c. Monocytes
Noyau en forme de fer à cheval, membranes présentant beaucoup
de replis. On parle de membrane ondulante qui augmente ka surface de
contact.
Golgi bien développé et va produire de nombreux lysosomes riches
en hydrolases acides et en peroxydases.
Macrophages sont + riches en lysosomes et ont de nombreuses vacuoles
auto phagiques
qui sont remplies de déchets que la cellule ne peut pas dégrader.
Ces déchets ou corps résiduels sont ainsi stockés.

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d. Marqueurs membranaires
Monocytes et macrophages présentent beaucoup de molécules de
surface dont les molécules de CMH I et de CMH II. Le CHM II bien
exprimé
sur macrophage activé.
Il existe un marqueur Mac I, R rec CR3 du complément s'exprime sur
macrophage.
Le CD14-CD33, éléments à la surface de monocytes.
Si on veut isoler les monocytes, on utilise des anti-CD14.
Diverses R :
· Rec Fc g fixe IgG
· Rec Fc e fixe IgE
· C' : CR1 et CR3
· IFN et facteur d'activation des macrophages.

e. rôle et fonction :
Activation : pendant leur développement : les macrophages
passent
par tous les stades. Monocytes ( forme immature) donnent des
macrophages résidents
qui sont quiescents au repos.

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En présence d'une source d'inflammation, les macrophages deviennent
inflammatoires
puis activés.
Sous forme activée, ils ont une grande capacité de phagocytose
bactéricide y compris pour les pathogènes intracellulaires (ex
: pneumocoques qui vivent dans les macrophages résidents, une fois le
macro activéà pneumo détruit.
Différents facteurs interviennent IFN, IL2 dans l'activation

Phagocytose 2 voies :

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1er voie :
Pendant la reconnaissance de phagocytose, Ag est internalisé puis il
est stocké et est détruit dans une vacuole de phagocytose :
phagolysosome
dans lequel se déversent différentes substances.

Dans cette vacuole, les bactéries sont tuées. La mise à
mort fait intervenir différents agents bactéricides.
Un certain nombre d'entre eux font appel à la voie dépendante
de l'oxygène. Cette voie fait intervenir des radicaux libres,
molécules
aux atomes ayant un nombre impair d'électrons.
O2 + e- àO2° cet anion
superoxyde se transforme selon réaction
de dismutation.
Dans la vacuole, on a une action d'une NADPH oxydase e°
NADPH + 2 O2àNADP+ + H+ 2 O2°
Grande consommation d'O2 qui constitue la flambée respiratoire ou
burst
caractéristique d'un réaction des macrophages destruction des
bactéries.
Une activation e° : myéloperoxydase intervient. Les myéloperoxydase
+ des halogénures qui donnent des halogènes (Br ou Cl). Leurs
actions, en présence d'ions peroxydes, donnent des oxydes de Cl et on
obtient finalement des composés de type HclO : hyperchlorites (eau de
javel).
2Cl-àCl2
O2° + Cl2à2 ClO-
Un élément intervient, en présence d'amines, les taurines.
Les HclO donnent sous leur action des chloramines ( liqueur de dakin).
Hyperchlorites + taurinesàchloramines
Une flambée respiratoire donne donc des anions superoxydes qui
peuvent
donner H2O2 ou radicaux hydroxyls. Le myéloperoxydase des lysosomes va

faciliter la production d'HCl en halogénures. On aura alors des
hypochlorites
et ensuite des chloramines par intervention des taurines.

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2ème voie du monoxyde d'azote :
inoculation du BCG à des souris provoque un taux élevé
de nitrites dans urines. Cette augmentation : production de NO par une
voie
dépendante de l'arginine : basique pour la bactérie et cellules
tumorales. Le tetrahydrohopepterine, cofacteur important.
Le NO : petite molécule très diffusible qui sera activée
notamment sur parasites intracell, bactéries. NO peut jouer un rôle
de neuromédiateur qui influe les transmissions synaptiques.

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f. Activité sécrétrice dans macrophages
:

Elle secrète de l'IL1 ; des C1q, C2, C3, C4 et C5 , IFN bêta.
Il existe 3 IFN : IFN gamma par LT, INF bêta par les MO
Les lymphokines représentés par le TNF d'ici le TNF alpha car
2 TNF existent : l'alpha et le bêta. Le bêta est synthétisé
par les L. le TNF va être cytotoxique pour les cellules tumorales in
vitro,
il peut détruire différentes tumeurs in vivo.
Les MO sont impliquées dans 3 types de réactions. Ils ont des
propriétés d' infiltration et d'adhérence, capture d'éléments
étrangers, phagocytose et destruction.
Régulation de la réponse immuno notamment par synthèse
d'IL1.

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IX. Cellules cytotoxiques, Cytotoxicité


1. Les lymphocytes cytotoxiques.
1ère réaction cytotoxique décrite par Govaert : les cellules
issues du canal thoracique d'une allogreffe détruisent in vitro
rapidement
avec une grande intensité les cellules du chien donneur. Les LTs sont
capables de détruirent d'autres cellules.
Exemple : réaction virale.

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Les LTs ne synthétisent pas l'IL1 mais possèdent des récepteur
pour IL2 et IFNgamma qui les stimulent.
Les cellules vont présenter l'antigéne du Soi modifié
: dans ce cadre, les cellules vont être attaquées par les LTs qui
vont libérer de la perforine, de granzyme pour tuer les cellules ayant

été infectées par le virus. Les cellules mortes sont phagocytées
par les macrophages qui vont ensuite présenter l'Ag via le CMH II. La
coopération cellulaire CPA-LTh va conduire à une production d'IFN
gamma et de IL2 stimulant la production de LTs.

2. Les cellules de Langerhans
Découverte par Langerhans, il y a 120 ans : 1868. Depuis peu, on sait

à quoi elles servent. Elles se situent au niveau de la peau.
Cette couche donne naissance à l'épiderme composé de kératinocytes
qui s'aplatissent au fur et à mesure de leur formation. Ce revêtement
est très imperméable. Les bactéries ont du mal à
y pénétrer.
En plus, on a des capillaires sanguins, plus des vaisseaux
lymphatiques dans
le derme. Ces derniers se prolongent vers les ggl lymphatiques. Les
cellules
de Langerhans arrivent sous forme immature via les Vx sanguins (à
partir
Cell souches), puis se disposent au dessus de la couche de malpighi.
Les cellules
de Langerhans ont des longs prolongements cytoplasmiques et font
partie de la
même catégorie des cellules dendritiques. Elles forment une barrière
continue sous l'épiderme. Les cellules expriment le CMH I et aussi et
très fortement, le CMH II, ce qui leur confèrent la propriété
d'être des CPA.
Elles possèdent le marqueur CD1 (apparaît au début de la
formation des thymocytes puis disparaît), des CD4 et CD35 comme les
monocytes.
Les cellules de Langerhans proviennent de la lignée myéloïde.
On trouve donc le CD4 sur les macrophages, les LT et les cellules de
langerhans.
Les cellules de Langerhans captent l'antigène qui arrive via
l'extérieur
. Cet antigène est pris en charge sur les dendrites des cellules de
Langerhans
(phagocytoses). La cellule de Langerhans passe dans les Vx
lymphatiques avec
l'ag. Cette cellule de langerhans va ainsi arriver aux ggl lymphoïdes
et
va présenter aux LT et notamment aux LT CD4, l'ag.
Les LT vont être activés et vont produire de l'IL2 et finalement
les LT vont donner naissance à des LTCD8. Ces derniers vont pouvoir
aller
détruire l'Ag au niveau de l'épiderme.
Si les haptènes sont pris en charge par la peau, il existe des sels
métalliques. Ces haptènes induisent une prolifération cellulaire.
On a alors une réaction inflammatoire (ex : tuberculine).
En microscopie électronique, les cellules de Langerhans ont des
structures
caractéristiques, en raquette.
Cette structure est due à un processus d'invagination de la membrane.


Les molécules CD4 peuvent interagir avec virus HIV. Lors de la
transmission
par voie sexuelle, les cellules de Langerhans présentent dans les
voies
génitales seraient impliquées dans la transmission du virus.

3. Les cellules K.
Elles n'appartiennent pas à un type cytologique défini. Elles
représentent toutes les catégories cellulaires qui regroupent
les L, les NK et les monocytes. Toutes ces catégories ont en commun la

présence de R pour les Ac et l'implication dans la réaction dite
d'ADCC (antibody dependant cell cytotoxicité). Les modalités de
réaction sont les suivantes :
Si un Ag est reconnu, il fixe des Ac sur ces épitopes spécifiques.
Les cellules K sont des cellules qui ont des R pour les parties Fc des
Ac et
ces cellules vont être activées et vont libérer des substances
cytotoxiques du groupe des preforines qui vont induire la mort de la
cellule.
Sont présentes en grande quantité dans le sang, la rate. Faible
dans les ggl lymphoïdes.
On les observe chez les souris (souris sans LB).
Rôle important dans la défense antibactérienne et dans
les processus de rejet de greffe.
Les Natural Killer

  • Cellules découvertes en 1975 pendant des expériences qui
    visaient à obtenir des Cell cytotoxiques dirigées contre des
    cellules humaines.
  • Ces cellules sont ce que l'on appelle les grands lymphocytes (LGL
    : large
    granular lymphocyte). Elles possèdent de nombreux granules
    azurophiles.
  • Les NK n'expriment pas de R spécifique pour l'Ag.
  • Elles sont CD3- et possèdent un marqueur spécifique CD56+
    (chez les souris CD3-, NK11+)
  • Il existe une petite catégorie de cellules, les TCD+CD56+,
    intermédiaire
    entre les LT et les NK.
  • Les souris SKID (sans LT et LB) et les nudes sont riches en NK et
    ces cellules
    sont très cytotoxiques.
  • Les NK seraient des cellules archaïques.
  • On peut les isoler en utilisant des Ac monoclonaux anti CD56. On
    peut supprimer
    les NK d'une souris en utilisant ces AC en injection.
  • Les récepteurs : différents classiques des LT. Le mécanisme
    de reconnaissance nécessite l'expression de molécules d'adhésion
    : CD56 : molécule d'adhésion comparable à CD2 et au ligand
    LFA1.
  • Ce sont des R qui se rattachent à la famille des lectines, ce qui

    renforce le coté archaïque de ces cellules ( car chez invertébrés
    la reconnaissance se fait par les lectines).

Fonction cytotoxique
a. processus d'ADCC.
Les NK expriment un CD16 qui a une affinité pour la partie fc des Ig
dont les IgGà reconnaissance par Ac
2. intervention du CMH I
Les NK émettent des perforines
Molécules de perforine : tonnelets
Convergence de forme et de fonction entre perforine et CAM du
complément.

4. Cellules cibles attaquées par NK
Ce sont essentiellement des cellules qui n'expriment pas ou
faiblement le CMHI.
Les épitopes T sont présentés par CMH I au LT mais parfois,
il ne fonctionne pas.
Ex : cas d'infection virale ou transformation humorale
annulent l'expression
du CMH I.
Dans ce cas les NK interviennent et vont suppléer les LT CD8+.

a. Les NK et pathologies
Cellules d'intervention rapide. Elles constituent la première ligne
de défense des organismes. Vrai surtout dans le cas de production de
cellules tumorales. Les NK vont rapidement détruire les cellules
tumorales.
Ex : si on supprime NK chez une souris : on a une augmentation
des tumeurs
et notamment des tumeurs pulmonaires.
Les NK interviennent aussi vis à vis d'infection virale, dans 2 cas
possibles :

  • 1 virus modifie le CMH : cytomégalovirusà NK deviennent actives
  • virus qui ne modifient pas le CMH Ià NK n'interviennent pas et
    laissent
    faire les cellules cytotoxiques

Elles interviennent aussi dans la lutte contre les parasites
intracellulaires.
Les NK seront en mouvement par IL2, mais aussi par IFN gamma, puis une
fois
en mouvement, elles produiront aussi de l'INF gammaà amplification des

modalités de défense.

b. LAK : lymphokine Activated killer
Cellules qui deviennent tueuses quand elles sont en mouvement par
lymphokines
dont IL2. Les cellules ont été introduites par Rosenberg, cancérologue

célèbre. Les cellules cytotoxiques (LT ou NK) sont stimulées
par IL2, donc lors d'une injection tumorale. La tentative était
d'injecter
de l'IL2 aux patients pour augmenter leur système immunitaire et
notamment
les Lympho Killer.
Mais, Il2 en grande quantité provoque une cascade de réaction
II (diarrhée, nausée). L'idée a été de prélever
des cellules aux patients par prise de sang. Ces cellules sont
cultivées
avec de l'Il2. On stimule les cellules in vitro puis on les réinjecte
aux patients.
Avantage : diminution de la réaction de rejet car ce sont les propres

cellules de l'individu. On a cependant des résultats moyens car ces
LAK
sont bloquées à l'extérieur de la tumeur et réalisent
difficilement leur action.

c. Utilisation des cell TIL : lymphocytes
d'infiltration
des tumeurs.

Elles existent normalement dans le cas de tumeurs : cellules
cytotoxiques mais
en trop faible quantité et presque inactives.
On réalise l'ablation d'un nodule cancéreux puis des cellules
en suspension sont incubées avec IL2. Comme les TIL sont en mouvement,

elles se multiplient et tuent une à une les cellules tumorales.
Il ne reste plus qu'à injecter les TIL très actives au patient.

Serratia
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